Komórka ma własną niszczarkę. Polacy sprawdzili, co się dzieje, gdy zawodzi

Dosłownie każda nasza komórka przez całą dobę produkuje białka, wykorzystuje je, naprawia i w końcu po prostu cynicznie usuwa. Nie może pozwolić na to, żeby zużyte albo niepotrzebne cząsteczki piętrzyły się bez końca. Ma więc własny system znakowania odpadów i molekularną niszczarkę. Jak czytamy na łamach portalu Nauka w Polsce, nasi rodzimi naukowcy stworzyli pierwszy systematyczny katalog 267 białek decydujących o tym, co ma trafić do tego systemu. 93 z nich są już powiązane z chorobami genetycznymi.

Białka wykonują ogromną część pracy potrzebnej komórce do życia. Budują jej struktury, przenoszą sygnały, przyspieszają reakcje chemiczne, transportują inne cząsteczki i kontrolują ekspresję genów. Nie są jednak wieczne. Część ulega uszkodzeniom, inne przestają być potrzebne po wykonaniu konkretnego zadania, a jeszcze inne muszą istnieć wyłącznie przez krótki moment określonego etapu rozwoju komórki.

Pozostawienie ich wszystkich na miejscu byłoby równie złym pomysłem, jak nigdy nieopróżniana nigdy piwnica. Stare i niepotrzebne elementy zaczęłyby przeszkadzać nowym, zaburzać procesy komórkowe albo tworzyć szkodliwe agregaty. Organizm rozwiązuje ten problem za pomocą systemu ubikwityna-proteasom.

Proteasom można wyobrazić sobie jako bardzo małą maszynę do rozkładania białek. Rozpoznaje odpowiednio oznaczone cząsteczki, rozwija ich przestrzenną strukturę, wciąga je do wnętrza i tnie na krótsze fragmenty. Powstałe składniki mogą później zostać wykorzystane ponownie. Tyle że sama niszczarka nie może decydować, co wolno jej zniszczyć.

Tutaj właśnie pojawia się ubikwityna. To małe białko, które może zostać przyłączone do innych białek i działać jak molekularne oznaczenie. Szczególnie określone łańcuchy ubikwityny mogą być sygnałem, że ten konkretny obiekt należy rozłożyć.

Nie każda ubikwitynacja oznacza jednak automatyczny wyrok śmierci. W zależności od sposobu znakowania ubikwityna może również wpływać na aktywność białka, jego położenie w komórce czy kontakty z innymi cząsteczkami.

Sam proces przyklejania znacznika jest wieloetapowy. Najpierw enzym E1 aktywuje ubikwitynę. Później przekazuje ją enzymowi E2. Dopiero następnie do działania wchodzi ligaza E3, która pomaga połączyć znacznik z właściwym białkiem.

I właśnie to E3 ma kluczową rolę w precyzji całej operacji. Ludzkie komórki mają setki takich ligaz, a największą grupę stanowią ligazy cullin-RING. To złożone kompleksy białkowe, które można traktować jak maszyny znakujące. Każda taka maszyna musi jednak jeszcze wiedzieć, którego klienta obsłużyć.

Ligazy cullin-RING korzystają z receptorów substratowych. Receptor substratowy rozpoznaje określone białko i dostarcza je do kompleksu ligazy. Można powiedzieć, że proteasom jest niszczarką, ubikwityna etykietą, ligaza E3 urządzeniem przyklejającym etykietę, a receptor substratowy pracownikiem, który wybiera właściwą paczkę.

To właśnie ten ostatni etap decyduje w ogromnym stopniu o precyzji. Natalia Szulc i prof. Wojciech Pokrzywa z Międzynarodowego Instytutu Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie uporządkowali informacje dotyczące całej tej grupy.

Tak powstał pierwszy integracyjny katalog 267 receptorów substratowych ligaz cullin-RING. Spośród nich 93 są już powiązane z chorobami wynikającymi z wariantów obecnych w linii zarodkowej, a więc zmian genetycznych, które mogą być obecne we wszystkich komórkach organizmu i mogą być dziedziczne. Pozostałe 174 nie są automatycznie nowymi genami chorobowymi. Katalog pokazuje raczej, gdzie znajdują się kolejne miejsca warte sprawdzania.

Prawdziwy problem zaczyna się wtedy, gdy receptor substratowy przestaje prawidłowo rozpoznawać swoje cele. Często robi to dzięki niewielkiemu fragmentowi białka nazywanemu degronem. Jest to rodzaj molekularnego sygnału rozpoznawczego. Jeżeli mutacja zmieni receptor albo degron, obie cząsteczki mogą przestać do siebie pasować.

Wtedy białko, które powinno zostać usunięte, pozostaje w komórce zbyt długo. Możliwy jest też przeciwny scenariusz. Zmieniony system może zacząć wpływać na białko, którego normalnie nie powinien ruszać.

Do tego dochodzą także problemy z samym składaniem kompleksu ligazy. Receptor może rozpoznawać właściwy cel, ale nie być w stanie prawidłowo połączyć się z resztą molekularnej maszyny. Jeszcze inny mechanizm wiąże się z ilością białka. Komórka może produkować receptora za mało albo za dużo, co również zaburza równowagę.

Autorzy zwracają ponadto uwagę, że część receptorów wykonuje zadania niezależne od klasycznego systemu ubikwityna-proteasom. Mutacja może więc powodować chorobę nawet wtedy, gdy sama degradacja białek nie jest głównym problemem. Nie istnieje jeden prosty scenariusz awarii.

W skatalogowanej grupie szczególnie często pojawiają się choroby neurorozwojowe i nerwowo-mięśniowe. Do tego dochodzą wrodzone zespoły obejmujące narządy i układ kostny. To interesujące, ponieważ intuicyjne wyjaśnienie mogłoby brzmieć: dane receptory muszą być produkowane przede wszystkim w mózgu albo mięśniach. Analiza nie potwierdziła jednak aż tak prostego obrazu całości.

Większość badanych receptorów jest wytwarzana w wielu różnych tkankach. Samo miejsce ekspresji genu nie wystarcza więc do przewidzenia, gdzie pojawią się objawy choroby. Znaczenie może mieć to, jakie białko jest rozpoznawane przez receptor w konkretnej komórce. Ważny jest etap rozwoju organizmu, podatność danego typu komórek, liczba działających kopii genu i dokładny sposób, w jaki konkretna mutacja zmienia cały kompleks. Dlatego dwa różne warianty tego samego genu mogą prowadzić do zaskakująco odmiennych chorób.

Będzie to szczególnie ważne przede wszystkim w diagnostyce chorób rzadkich. Sekwencjonowanie genomu może wykazać, że pacjent ma nietypowy wariant w określonym genie. Samo znalezienie zmiany nie oznacza jednak jeszcze, że wiadomo, co ona robi. Nie każda różnica w DNA powoduje chorobę.

Trzeba ustalić, czy zmiana wpływa na strukturę białka, rozpoznawanie jego partnerów, miejsce działania, ilość albo stabilność. W przypadku receptorów substratowych pojawia się dodatkowa warstwa problemu: trzeba zrozumieć, jak zmiana wpływa na cały system selekcji innych białek. Katalog może tutaj pełnić funkcję mapy.

Przeczytaj także:

Jeżeli u pacjenta znaleziony zostanie wariant genu kodującego jeden z receptorów, badacz może zestawić go ze znanymi funkcjami tego białka, jego substratami i chorobami obserwowanymi przy innych wariantach. Łatwiej wtedy przejść od informacji ten gen wygląda inaczej do znacznie bardziej użytecznego pytania: jaki proces komórkowy mógł zostać zaburzony?

*Grafika wprowadzająca wygenerowana przez AI